Sete investigadores principais de quatro institutos – Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC), Instituto de Medicina Molecular (iMM), Fundação Champalimaud (FC), e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier (ITQB NOVA), membros da Aliança COLife – garantiram financiamento através do concurso CaixaResearch de Investigação em Saúde 2023 o avanço de estudos em neurociência, envelhecimento e parasitologia.
Para esta edição do concurso, 11 projetos biomédicos e de saúde inovadores liderados por instituições de investigação e universidades em Portugal foram selecionados. Este financiamento sublinha o compromisso da Fundação “la Caixa” em apoiar projetos de excelência que possam beneficiar significativamente a saúde pública.
Luís Moita (IGC) – Iniciação de respostas imunitárias pela vigilância de perturbações da homeostase
O projeto de Luís Ferreira Moita “Iniciação de respostas imunitárias pela vigilância de perturbações da homeostase” tem como objetivo compreender como as perturbações fisiológicas causadas pelas infeções contribuem para a iniciação e regulação da resposta imunitária e foi um dos sete premiados com a la Caixa Health Research em 2023. Com um financiamento total de 499.900,00€, o projeto decorrerá durante os próximos três anos.
Luís Moita, médico de formação, lidera o Laboratório de Imunidade e Inflamação Inata do IGC desde 2014, depois de 8 anos à frente de um laboratório no Instituto de Medicina Molecular Lobo Antunes, em Lisboa. Fez o seu pós-doutoramento no Whitehead Institute (MIT) e no Massachusetts General Hospital (Harvard Medical School) em Boston, Estados Unidos da América, após concluir o doutoramento no European Molecular Biology Laboratory (EMBL) em Heidelberg, Alemanha. Este prémio é muito significativo para Luís Moita porque ainda “não compreendemos suficientemente bem como as respostas imunitárias são iniciadas e qual o papel que as perturbações fisiológicas causadas pela infecção têm nesse processo. Sem este conhecimento, não podemos desenvolver eficazmente uma nova geração de medicamentos para tratar infecções e inflamações graves”.
A infecção é uma das principais e crescentes causas globais de morbidade e mortalidade. Por exemplo, a sépsis – uma infecção generalizada grave – afecta quase 50 milhões de pessoas anualmente. Mais de 10 milhões morrem desta condição. Até agora, a maioria dos modelos de iniciação da resposta imune baseiam-se na detecção direta de um microrganismo estranho. Este modelo tem limitações significativas e não leva em conta muitas observações. O novo projeto propõe que além da identificação direta de um microrganismo com potencial para causar infecção, o organismo também sinta alterações fisiológicas causadas pela presença de microrganismos. A integração de ambos os tipos de informação determinará se e como uma resposta imunitária é iniciada e a sua qualidade. Melhorias substanciais no tratamento de infecções exigirão uma compreensão muito melhor de como uma resposta imune é iniciada e como o organismo responde à agressão causada por um patógeno.
Maria Mota (iMM) – Compreender o inimigo – Plasmodium – para combater a malária
A malária é uma doença devastadora causada pelo parasita Plasmodium. Apesar de uma diminuição significativa na incidência da doença entre 2000 e 2015, a malária continua a ser motivo de grande preocupação para a Organização Mundial de Saúde, matando uma criança no mundo a cada minuto. É pois, muito importante compreender o modo de vida do parasita para melhor combatê-lo. Após a picada por um mosquito infetado, os parasitas obrigatoriamente viajam até ao fígado do hospedeiro, onde infetam células hepáticas. Durante esta fase da infeção o parasita multiplica-se de forma exuberante: cada parasita dentro de uma célula hepática origina dezenas de milhares de novos parasitas, que são depois capazes de infetar o sangue e causar doença. Hoje sabemos que a quantidade de parasitas que se formam no fígado está associada à gravidade da doença.
Curiosamente, a multiplicação dos parasitas no fígado tem características invulgares. Ao contrário das nossas células, os parasitas inicialmente multiplicam-se, replicando unidades básicas do seu ADN que só mais tarde se tornarão parasitas individuais. Recentemente os investigadores observaram que esta enorme multiplicação, e as características particulares da divisão, leva a que ocorram danos no ADN do parasita, que os investigadores agora propõem como sendo uma fonte de variabilidade genética. “Neste projeto pretendemos explorar a hipótese de que a acumulação de danos no ADN dos parasitas gera uma grande variabilidade e diversidade de novos parasitas, conferindo uma maior probabilidade de estes escaparem ao nosso sistema imune e provocar doença grave. É como se os parasitas no fígado dividissem para conquistar!”, explica Maria Mota.
O projeto agora financiado pela Fundação “la caixa” vai permitir à equipa multidisciplinar liderada pela investigadora Maria Mota explorar a relação entre a multiplicação exacerbada dos parasitas no fígado e a gravidade da doença. “A compreensão destes mecanismos básicos do desenvolvimento do parasita e da sua interação com o hospedeiro serão uma mais valia para abrir novas portas no combate à malária”, acrescenta Maria Mota. A sua investigação centra-se no estudo das interações dos parasitas que causam malária com o hospedeiro humano.
Ao longo da sua carreira, Maria foi reconhecida com várias distinções, incluindo a eleição para integrar a Organização Europeia de Biologia Molecular, múltiplos financiamentos do Conselho Europeu de Investigação, o Prémio EMBO Young Investigator e o Prémio Pessoa. Atualmente tem uma coluna de opinião mensal no jornal Expresso, como um contributo para alcançar o seu sonho de viver numa sociedade centrada no conhecimento.
Pedro Sousa-Victor (iMM) – O envelhecimento do sistema imunitário e as doenças metabólicas
Embora as doenças metabólicas e complicações cardiovasculares associadas tenham várias causas, o envelhecimento destaca-se como um importante fator de risco. As intervenções preventivas e terapêuticas mais relevantes rodam em torno do exercício físico, que melhora a função do músculo esquelético, um órgão chave na regulação do metabolismo. No entanto, o próprio envelhecimento altera a resposta ao exercício e limita a capacidade das terapias atuais.
À medida que a esperança de vida continua a aumentar, as doenças relacionadas com o envelhecimento tornam-se cada vez mais relevantes para o aumento dos custos ligados à saúde. O desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas é, por essa razão, um dos desafios sociais mais relevantes da atualidade. “Neste projeto agora financiado pela Fundação “la Caixa”, vamos estudar como o envelhecimento imunitário afeta a saúde do músculo esquelético”, explica o líder do projeto Pedro Sousa-Victor. Ao compreender as alterações do sistema imunitário no músculo esquelético durante o envelhecimento e de que forma afetam a saúde metabólica e a resposta do músculo ao exercício, os investigadores vão contribuir para o desenvolvimento e melhoria das terapias para as doenças metabólicas associadas ao envelhecimento. “O nosso principal objetivo é desenvolver novas estratégias para modular o sistema imunitário na população idosa e desta forma melhorar a saúde metabólica e a resposta ao exercício. Obter este financiamento da Fundação “la Caixa” é um passo determinante para atingir este objetivo”, acrescenta Pedro Sousa-Victor.
Christa Rhiner (FC) – Desvendar os circuitos centrais de reparação do cérebro
O sistema nervoso central está constantemente a integrar sinais locais e periféricos em redes celulares estreitamente ligadas. A resposta do cérebro a uma lesão é complexa, envolvendo uma teia de tipos de células interligadas que participam numa intrincada comunicação. O equilíbrio destas interações multifacetadas pode abrir caminho para a reparaçao e a cura ou, pelo contrário, conduzir a deficiências generalizadas e patologias persistentes.
“No nosso projeto, o BrainImpact, pretendemos decifrar as alterações do diálogo celular que ocorrem no cérebro após uma lesão”, afirma Christa Rhiner, líder do projeto. “O nosso objetivo é identificar e compreender as palavras cruciais que estas células trocam entre si para promover a reparação.” No meio de respostas inflamatórias dominantes, a complexidade inerente ao cérebro dos mamíferos impede a descodificação rápida e eficiente da comunicação entre as células. Para ultrapassar este obstáculo, o BrainImpact utiliza a mosca-da-fruta (Drosófila) como modelo. “A estrutura mais simples destes insetos permite-nos testar rapidamente a função de numerosos genes regulados pelas lesões e identificar fatores que conduzem a processos regenerativos”, afirma Rhiner.
“Com base nos mecanismos identificados na mosca-da-fruta, a seguir, iremos estudar e manipular os alvos mais promissores, no cérebro lesionado do ratinho – ou seja, num contexto mais parecido com o dos humanos”. As novas ferramentas desenvolvidas pelos nossos colaboradores do Centro Basco de Neurociências Achucarro permitirão testar o impacto dos principais fatores de reparação nos circuitos cerebrais e na recuperação do comportamento cognitivo e motor após uma lesão cerebral”, continua Rhiner. As diversas metodologias aperfeiçoadas no âmbito do BrainImpact permitirão a Rhiner e aos seus colegas avaliar o impacto dos factores de reparação em várias escalas – das dimensões genéticas e celulares à dinâmica de redes neuronais e aos resultados comportamentais. Esta abordagem deverá permitir desvendar novos circuitos de reparação molecular e celular, potencialmente identificando moléculas que poderiam aumentar a plasticidade cerebral e, na sequência de lesões, prevenir as deficiências cerebrais a longo prazo.
“A obtenção de financiamento para este projeto permitir-nos-á mapear programas vitais de reparação do cérebro que são conservados, das moscas aos mamíferos. Estamos entusiasmados pela possibilidade de conseguir avaliar a capacidade de estes mecanismos de melhorar os resultados após lesões cerebrais, da escala celular à do organismo”, acrescenta Rhiner.
Carlos Ribeiro (FC) – Do espaço metabólico ao espaço neuronal: mapear a forma como os nutrientes e o microbioma afetam a função cerebral e o comportamento.
O que comemos tem um forte impacto na forma como nos sentimos e nos comportamos. O microbioma, uma comunidade de microrganismos que vive no nosso corpo, especialmente no nosso intestino, influencia a função cerebral, como revelaram descobertas recentes. “Por exemplo”, observa Carlos Ribeiro, “mostrámos que há bactérias intestinais específicas que podem afetar fortemente as preferências alimentares de um animal. No entanto, os mecanismos através dos quais os nutrientes e o microbioma intestinal afetam a função cerebral e o comportamento continuam por desvendar. Um dos principais desafios é que não sabemos onde, nem como alteram a química dos neurónios e, por conseguinte, o comportamento”.
Neste projeto, Ribeiro e a sua equipa vão utilizar uma nova tecnologia, conhecida como metabolómica espacial, em moscas-da-fruta para:
- Descobrir onde e como os alimentos e as bactérias intestinais influenciam a química do cérebro.
- Testar como as alterações na química do cérebro medeiam os efeitos dos alimentos e do microbioma no comportamento.
- Perceber como é que estas alterações químicas no cérebro modificam o processamento da informação sensorial.
Este trabalho deverá fornecer novas perspectivas e tecnologias para explorar a forma como os nutrientes e o microbioma moldam a função cerebral na saúde e na doença.
“A biologia é uma questão de organização espacial”, diz Ribeiro. “Especialmente no cérebro, onde os neuroquímicos podem ter efeitos muito diferentes consoante o local do cérebro onde atuam. As mudanças na dieta e na composição do nosso microbioma intestinal alteram a neuroquímica do cérebro. Mas, até há pouco, não tínhamos forma de saber onde é que essas alterações ocorrem. Aproveitando uma tecnologia inovadora, desenvolvida pelos nossos colaboradores do Laboratório Europeu de Biologia Molecular, na Alemanha, pretendemos visualizar em que parte do cérebro ocorrem mudanças moleculares devido a alterações na dieta e no microbioma. Isto abrirá novas fronteiras na análise da forma como a dieta e o microbioma alteram a função e o comportamento do cérebro.”
Alfonso Renart (FC) – Compreender a forma como as pessoas com perturbações do espetro do autismo percecionam a intensidade dos estímulos sensoriais
Os sintomas mais frequentemente reconhecidos da Perturbação do Espectro do Autismo (PEA) dizem respeito à interação social e à comunicação. No entanto, até 90% das pessoas com PEA também apresentam experiências sensoriais atípicas. A investigação destas atipicidades sensoriais oferece uma via promissora para estudos de translacionais, uma vez que tanto os fenótipos comportamentais sensoriais quantitativos como a arquitetura dos sistemas sensoriais no cérebro são conservados entre seres humanos e modelos animais roedores. No entanto, tem havido uma falta de paradigmas comportamentais diretamente comparáveis para investigar questões sensoriais nas PEA.
Descobertas recentes indicam que os doentes com PEA violam a Lei de Weber (LW), um princípio universal que rege a percepção em todas as modalidades sensoriais e em todas as espécies. Com base no seu trabalho anterior, que juntou estudos psicofísicos em ratos e em humanos a uma análise matemática de forma a propor uma base mecanística para a WL, o objetivo é desenvolver marcadores fenotípicos quantitativos que possam permitir perceber os mecanismos fisiológicos subjacentes aos défices sensoriais na PEA.
“Neste projeto, iremos quantificar o comportamento de doentes humanos com PEA e de vários modelos genéticos de PEA no rato, utilizando tarefas psicofísicas idênticas”, explica Alfonso Renart, líder do projeto. “O nosso objetivo é identificar modelos de ratos com PEA que reproduzam quantitativamente as violações da LW observadas em doentes humanos com PEA. Utilizando métodos de análise de dados e enquadramentos teóricos de última geração, iremos então inferir as origens mecanísticas destas violações em ambas as espécies. Simultaneamente, iremos explorar as bases neurais da LW em ratos sem PEA através de experiências direcionadas de perda de função e registos de populações neuronais. Isto ajudar-nos-á a compreender os circuitos cerebrais responsáveis por esta lei universal da percepção e a identificar potenciais locais de desregulação sensorial na PEA.”
Este ambicioso projeto tira partido da análise quantitativa do comportamento enquanto poderosa ferramenta tanto para o diagnóstico como para a compreensão da etiologia das perturbações mentais, procurando dar importantes contributos nas áreas da investigação fundamental e translacional do cérebro. “O financiamento proveniente da bolsa de investigação Caixa Saúde permitir-nos-á efetuar uma avaliação exaustiva e sistemática do funcionamento sensorial, tanto em indivíduos com PEA como em modelos animais. O nosso objetivo é descobrir marcadores comportamentais precisos e inter-espécies ligados à PEA, abrindo a porta à compreensão mecanística de certos aspetos desta doença”, acrescenta Renart.
Mariana G. Pinho, Co-PI (ITQB NOVA) – ChaoTROPIC: Antimicrobianos híbridos – Uma nova abordagem para facilitar o transporte de antibióticos através da membrana bacteriana
A resistência bacteriana aos antibióticos é um dos maiores desafios para o futuro da saúde humana. O aumento de microrganismos multi-resistentes, associado à falta de novos antibióticos, poderá causar a morte de dez milhões de pessoas por ano até 2050.
Um dos principais desafios no desenvolvimento de novos antibióticos é o facto de muitas das moléculas disponíveis, embora promissoras na sua capacidade bactericida, não conseguirem atravessar a membrana bacteriana. “Algumas bactérias, conhecidas como gram-positivas, têm apenas uma membrana celular, enquanto outras, conhecidas como gram-negativas, têm uma segunda membrana, a membrana externa, que é uma barreira muito eficiente. Muitos antibióticos são capazes de atravessar a primeira membrana, mas não a segunda”, explica Mariana G. Pinho, Investigadora Principal do ITQB NOVA. “Esta é uma das razões pelas quais é mais difícil desenvolver novos antibióticos contra as bactérias gram-negativas, que são atualmente a principal causa de morte por infeções resistentes a antibióticos”, refere.
Neste projeto, liderado por Javier Montenegro, da Universidade de Santiago de Compostela, e pela co-PI Mariana G. Pinho, dois grupos com sinergias perfeitas em química e microbiologia unirão forças para atingir este objetivo. Os investigadores utilizarão uma nova abordagem para enfrentar este desafio, baseando-se numa propriedade recentemente descoberta de clusters de boro que facilitam o transporte de moléculas hidrófilicas através das membranas, mantendo a sua estabilidade e solubilidade. “Esta propriedade irá-nos permitir utilizar clusters de boro para transportar moléculas com propriedades antimicrobianas através das duas membranas bacterianas. Esta pode ser uma arma valiosa na luta contra bactérias multi-resistentes”, afirma Mariana G. Pinho.
Em última análise, os investigadores esperam associar clusters de boro a antibióticos bem conhecidos e eficazes contra bactérias gram-positivas, mas com penetração limitada através da membrana externa, para tratar infeções bacterianas causadas por bactérias gram-negativas. Esta investigação permitirá reutilizar antibióticos já existentes, tornando-os de mais largo espectro, abrindo uma área de investigação nova para a luta contra a resistência bacteriana.
